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Nephrologe. 2021; 16(2): 113–123.
Published online 2021 Feb 3. German. doi:10.1007/s11560-021-00487-1
PMCID: PMC7856846
PMID: 33552303
Language: German | English
Diagnose und Therapie
Anja Gäckler
1 and Oliver Witzke2
Author information Article notes Copyright and License information PMC Disclaimer
Abstract
Die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) zeichnet sich durch eine endothelschadenassoziierte Bildung von Plättchenthromben in arteriellen und venösen Mikrogefäßen aus. Die damit einhergehende Ischämie führt zu schwerwiegenden Organdysfunktionen und kann akut lebensbedrohlich sein. Ätiologisch verbirgt sich hinter der TMA ein sehr heterogenes Erkrankungsspektrum. Neben der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura, die durch eine stark reduzierte ADAMTS13(„a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“)-Aktivität gekennzeichnet ist, dem infektassoziierten klassischen hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) sowie dem komplementvermittelten atypischen HUS (aHUS) können weitere sehr seltene Erkrankungen oder sekundäre Formen vorliegen. Die differenzialdiagnostische Einteilung ist aufgrund unterschiedlicher therapeutischer Ansätze erforderlich. Der Einsatz neuer spezifischer medikamentöser Behandlungsmethoden hat die Prognose der TMA deutlich verbessert.
Schlüsselwörter: Endothel, Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom, ADAMTS13, Komplement
Abstract
Thrombotic microangiopathy (TMA) is characterized by an endothelium injury-associated formation of platelet clots in arterial and venous microvessels. Concomitant ischemia causes severe organ dysfunction and can be acutely life threatening. The underlying etiology of TMA shows a very heterogeneous disease spectrum. In addition to thrombotic thrombocytopenic purpura, which is characterized by a greatly reduced activity of a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13), infection-associated classical hemolytic uremic syndrome (HUS) and complement-mediated atypical HUS (aHUS), further very rare diseases or secondary forms can be present. The differential diagnostic classification is pivotal as different treatment approaches are necessary. Initiation of novel specific pharmacotherapy methods has greatly improved the prognosis of TMA.
Keywords: Endothelium, Thrombotic thrombocytopenic purpura, Atypical hemolytic uremic syndrome, ADAMTS13, Complement
Lernziele
Nach Absolvieren dieser Fortbildungseinheit…
sollten Sie die Diagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie stellen können.
können Sie die Krankheitsbilder thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom (aHUS) und Shiga-Toxin-assoziertes HUS unterscheiden.
interpretieren Sie eine stark verminderte ADAMTS13-Aktivität (<5–10 %) zuverlässig.
kennen Sie die Therapieprinzipien der TTP.
wissen Sie um den Stellenwert der Komplementinhibitortherapie beim aHUS.
Einleitung
Die thrombotische Mikroangiopathie (TMA) ist ein Syndrom mit meist lebensbedrohlicher zugrunde liegender Erkrankung, die sich in einer Dysfunktion unterschiedlicher Organsysteme manifestieren kann. Sie ist mit einer hohen Mortalität und Morbidität verknüpft. Das bessere Verständnis zugrunde liegender molekularer Mechanismen hat zu einer neuen Klassifikation und zur Entwicklung gezielter Therapieansätze in den letzten Jahren geführt. Durch die frühe systematische Diagnostik und Einleitung einer zielgerichteten Therapie kann die Prognose der TMA deutlich verbessert werden.
Fallbeispiel
Ein 23-jähriger Patient stellt sich aufgrund von Abgeschlagenheit und Kopfschmerzen beim Hausarzt vor. Anamnestisch berichtet der Patient von einem Infekt der oberen Atemwege vor 2Wochen, weitere Vorerkrankungen sind nicht bekannt. Bei der Blutdruckmessung mit dem Gerät des Vaters sei zu Hause ein Blutdruck von 180/110 mm Hg aufgefallen, welcher sich in der Praxis bestätigt. Der Hausarzt senkt den Blutdruck und nimmt bei dem auffällig blassen Patienten Blut ab. Am nächsten Tag erhält der Hausarzt die Blutwerte (Hb: 6,8 g/dl, Thrombozyten: 52/nl, Kreatinin: 4,3 mg/dl) und überweist den Patienten sofort in die Nephrologie der Universitätsklinik.
Die TMA zeichnet sich durch eine endothelschadenassoziierte Bildung von Plättchenthromben in arteriellen und venösen Mikrogefäßen aus, welche mit Ischämie
Ischämie
und Organdysfunktion
Organdysfunktion
einhergehen. Die Diagnose einer TMA wird bei Vorliegen einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie mit Nachweis von Fragmentozyten im Blut, Laktatdehydrogenase(LDH)-Erhöhung, erniedrigtem Haptoglobin und Thrombozytopenie in Kombination mit Dysfunktion mindestens eines Organs gestellt (Abb.1). In Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Erkrankung und dem beteiligten Gefäßsystem können hierbei eine Nierenschädigung, neurologische Symptome und auch kardiovaskuläre, visuelle oder pulmonale Symptome im Vordergrund stehen.
Merke
Eine TMA ist definiert durch das Vorliegen einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie und Thrombozytopenie in Kombination mit der Dysfunktion mindestens eines Organs.
Ätiologisch verbirgt sich hinter der TMA ein sehr heterogenes Erkrankungsspektrum (Tab.1). Eine Zuordnung ist nicht immer eindeutig möglich. Neben dem HELLP(„hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count“)-Syndrom
HELLP-Syndrom
und der Präeklampsie, sekundären Formen und extrem seltenen genetischen Störungen stehen differenzialdiagnostisch insbesondere die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) sowie das typische und atypische hämolytisch-urämisches Syndrom ([a]HUS) im Fokus. Die Identifikation der jeweiligen der TMA zugrunde liegenden pathogenetischen Mechanismen hat, insbesondere bei TTP und aHUS, in den letzten Jahren zur Entwicklung spezifischer therapeutischer Ansätze beigetragen.
| Erkrankung | Laborbefund/Pathogenese | Häufigkeit | Klinische Besonderheiten |
|---|---|---|---|
| aTTP | ADAMTS13 < 5 %, meist Antikörper nachweisbar | Inzidenz 3,1/Mio. pro Jahr (USA) | Neurologie, Petechien, kardiovaskuläre Beteiligung, Nierenbeteiligung |
| cTTP (Upshaw-Schulman-Syndrom) | ADAMTS13-Defizit, autosomal-rezessiv | Sehr selten, ca.65Familien in Deutschland beschrieben | Erstdiagnose zu 50 % im Kindesalter, Schwangerschaft als Trigger, Wundheilungsstörungen |
| Typisches HUS | –Shiga-Toxin-assoziiert (STEC-HUS) –streptokokkenassoziiert | Selten, häufiger Kinder | Nierenversagen, blutige Diarrhöen bzw. Sepsis/Meningitis |
| Atypisches HUS | Chronische, genetisch bedingte Komplementaktivierung | 0,11/Mio./Jahr (Erwachsene, Europa) | Nierenbeteiligung häufig im Vordergrund, Rezidive |
| HELLP (Prä‑)Eklampsie | Transaminasenerhöhung | HELLP: 0,5–0,9 % aller Schwangerschaften TMA: 5–10 % aller Patienten mit schwerer Eklampsie | Krampfanfälle, Hypertonus, Beendigung durch Entbindung |
| Cobalamin-C-Defekte | hom*ozygote MMACHC-Mutation | Extrem selten, zumeist Kinder <1Jahr | Vitamin B12-, Folsäure-Substitution |
| Gerinnungs-abhängige TMA | Thrombomodulin‑, DGKE-, Plasminogenmutationen | Extrem selten, zumeist Kinder <1Jahr | – |
| Sekundäre TMA | Autoimmunerkrankungen, Malignome, HIV, Medikamente, maligne Hypertonie | Selten | Unterschiedliche Präsentation, Behandlung der Grunderkrankung im Vordergrund |
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aTTPerworbene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura; cTTPkongenitale TTP; HUShämolytisch-urämisches Syndrom; STEC„Shiga toxin-producing E. coli“; ADAMTS13„a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“; HELLP„hemolysis, elevated liver enzymes, low platelet count“; MMACHC„methylmalonic aciduria and hom*ocystinuria type C protein“; DGKEDiacylglycerolkinase ɛ; HIVhumanes Immundefizienzvirus
Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
Die TTP ist gekennzeichnet durch eine reduzierte bis fehlende Aktivität (< 5–10 %) der Von-Willebrand-Faktor(vWF)
Von-Willebrand-Faktor (vWF)
-spaltenden Metalloproteinase ADAMTS13
ADAMTS13
(„a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type 1 motif 13“). In der Folge bilden sich ultralange vWF-Multimere (ULvWF), die nicht mehr gespalten werden können, akkumulieren und vermehrt Thrombozyten binden bzw. aktivieren. Hieraus resultieren die klassischen Symptome einer TMA.
Bei der TTP existieren 2Formen, nämlich die kongenitale TTP (Upshaw-Schulman-Syndrom
Upshaw-Schulman-Syndrom
) und die erworbene TTP („acquired TTP“, aTTP).
Bei der kongenitalen TTP, welche allerdings nur für etwa 5 % aller TTP-Fälle verantwortlich ist, kommt es, bedingt durch das Vorliegen einer genetischen Mutation, zu einer verminderten bis fehlenden Bildung von ADAMTS13 in der Leber. In Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Mutation manifestiert sich die Erkrankung bereits im frühen Kindesalter (ca.60 % der Fälle), oder die Patienten werden trotz über Jahre bestehender niedriger ADAMTS13-Aktivität erst im Rahmen eines sekundären Ereignisses, zumeist einer Schwangerschaft, symptomatisch [3, 4]. In Akutfällen ist der therapeutische Plasmaaustausch zum Ersatz der ADAMTS13-Protease erforderlich. Die regelmäßige, teils prophylaktische Gabe von gefrorenem Frischplasma ist bei vielen Patienten zur Vermeidung von Endorganschäden notwendig [4]. Als Ultima Ratio kann eine Lebertransplantation in Betracht gezogen werden.
Die aTTP ist eine sehr seltene Krankheit mit einem jährlichen Auftreten von 1,5 bis 6Fällen pro 1Mio. Einwohner in Europa und betrifft insbesondere junge Erwachsene mittleren Alters ohne relevante Vorerkrankungen [5, 6]. Ursächlich sind bei der aTTP Autoantikörper gegen ADAMTS13. Autoantikörpervermittelt kommt es zu einer schweren Defizienz der ADAMTS13-Aktivität (< 5–10 %), die sich ebenfalls in einer TMA manifestiert. Neben der Veränderung der hämatologischen Parameter fallen Patienten mit aTTP häufig durch petechiale Hauterscheinungen, neurologische Veränderungen und kardiovaskuläre Ereignisse auf.
Der Plasmaaustausch stellt die Standardtherapie der aTTP dar. Hierbei werden sowohl vorhandene Antikörper entfernt als auch intakte ADAMTS13 zugeführt. Da es sich um eine Autoimmunerkrankung handelt, wird zudem die therapeutische Gabe von Kortikosteroiden empfohlen, und auch ein früher Einsatz von Rituximab sollte in Erwägung gezogen werden [7].
Wichtig
Eine fehlende oder schwer defiziente ADAMTS13-Aktivität (< 5–10 %) ist pathognomonisch für das Vorliegen einer TTP.
Trotz erfolgreicher Akuttherapie bleibt eine Restmortalität von 15–20 % bestehen. Limitiert wird der Therapieerfolg v. a. durch die Schwere der thrombembolischen Ereignisse, durch die Zeit bis zur Remission und in geringerem Maße auch durch Therapienebenwirkungen. In den ersten 2Jahren erleiden 10–84 % der Patienten nach Erstmanifestation ein Rezidiv, 17 % sprechen auf die Akuttherapie nicht an [8, 9, 10].
Seit September 2018 ist der spezifische humanisierte Nanoantikörper Caplacizumab
Caplacizumab
europaweit additiv zum Plasmaaustausch für die Therapie der aTTP zugelassen [11]. Der Nanoantikörper verhindert durch Bindung an die A1-Domäne der vWF-Multimere während des aktiven Krankheitsgeschehens die dortige Bindung von Thrombozyten (Abb.2). Der Thrombozytenverbrauch und die Thrombenbildung werden somit reduziert. Bereits im Rahmen des Zulassungsverfahrens konnten die Phase-II-Studie TITAN und die Phase-III-Studie HERCULES die Vorteile einer erweiterten Therapie mit Caplacizumab im Hinblick auf eine schnellere Normalisierung der hämatologischen Parameter sowie einen kombinierten Endpunkt aus TTP-assoziiertem Versterben, Rekurrenz und thrombembolischen Ereignissen zeigen [12, 13]. Auch die in den letzten Jahren erhobenen klinischen Daten zeigen eine hohe Effektivität des Antikörpers, sodass trotz hoher Kosten eine sofortige Anwendung bei allen Patienten mit akuter Episode einer aTTP erwogen werden sollte [7, 14]. In Einzelfällen können unter der Medikation mit Caplcizumab schwerwiegende Blutungskomplikationen auftreten, ggf. kann die Gabe eines vWF-Konzentrats zur Korrektur der Hämostase erwogen werden [15]. Unter Einsatz von Caplacizumab ist ein Erkrankungsmonitoring nur noch durch regelmäßige Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität möglich [16]. Die Erfahrungen der nächsten Jahre werden zeigen, inwieweit der Einsatz von Caplacizumab den Stellenwert des Plasmaaustauschs in der Behandlung der aTTP beeinflussen wird [14].
Wichtig
Unter Einsatz von Caplacizumab ist ein Monitoring der Erkrankungsaktivität der aTTP nur durch Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität möglich.
Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom
Auch das aHUS ist mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 0,11Fällen pro 1Mio. Einwohner in Europa eine sehr seltene Erkrankung [1, 18]. Beim aHUS geht die TMA auf das Vorliegen einer genetisch bedingten, chronisch unkontrollierten Komplementaktivierung zurück. Eine gesteigerte Amplifikation von Komplementfaktoren resultiert in einer vermehrten Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b‑9, der eine komplementvermittelte Schädigung und damit den Symptomkomplex der TMA induziert [19, 20]. Patienten mit aHUS besitzen eine genetische Prädisposition
Genetische Prädisposition
für komplementvermittelte TMA. Eine entsprechende Genmutation kann aktuell jedoch nur bei etwa 50–70 % der Patienten nachgewiesen werden. Für die Diagnosestellung eines aHUS ist der Nachweis einer Genmutation nicht erforderlich [19, 21, 22]. Auf dem Boden einer endogenen Prädisposition unterschiedlicher Ausprägung können komplementverstärkende Trigger eine TMA-Manifestation initiieren ([23, 24]; Abb.3).
Wichtig
Die Diagnose eines aHUS erfordert nicht den Nachweis einer genetischen Mutation. Eine genetische Untersuchung ist im Hinblick auf die Therapiesteuerung und die Prognose sinnvoll.
Die Organdysfunktion der TMA bei aHUS manifestiert sich häufig als ausgeprägtes akutes Nierenversagen
Akutes Nierenversagen
(ANV). Für Patienten mit aHUS stellt der Plasmaaustausch keine ausreichende Therapieoption dar. So wurden vor Einführung der Komplementinhibitortherapie etwa 33–40 % der Patienten unter Plasmaaustausch oder supportiver Therapie bereits mit der ersten klinischen Manifestation dialysepflichtig oder verstarben [26, 27], im 5‑Jahres-Verlauf traf dies sogar auf bis zu 64 % der erwachsenen Patienten zu [28].
Komplementinhibitortherapie
Die Komplementinhibition ist die Standardtherapie des aHUS. Eine Ausnahme stellen hierbei das DGKE(Diacylglycerolkinase ɛ)-assoziierte aHUS dar, welches am ehesten nicht von einer Komplementblockade profitiert, sowie das aHUS mit Nachweis von Faktor-H-Autoantikörpern, welches nach ggf. überbrückender Komplementblockade primär immunsuppressiv behandelt werden sollte.
In Deutschland sind aktuell 2Komplementinhibitoren –Eculizumab
Eculizumab
und Ravulizumab
Ravulizumab
– für die Therapie des aHUS zugelassen. Bei beiden handelt es sich um intravenös applizierte Antikörper, die mit hoher Affinität an C5 binden und somit die Entstehung des terminalen Komplementkomplexes blockieren [29]. Während bei Eculizumab nach Abschluss der Induktion eine 14-tägige intravenöse Applikation erforderlich ist, liegt das Dosierungsintervall bei dem 2020 zugelassenen Ravulizumab bei 8Wochen. Die Komplementblockade führt sowohl zu einer Erholung der hämatologischen Parameter als auch zu einer Verbesserung der Organmanifestationen, insbesondere des ANV [19, 30]. Die Komplementinhibitortherapie ist mit hohen Kosten verbunden.
Merke
Die Komplementinhibition stellt die Standardtherapie beim aHUS dar.
Über die Dauer der Komplementinhibitortherapie besteht aktuell kein allgemeiner Konsens. Potenziell kann eine Therapie lebenslang durchgeführt werden. Lässt sich im Rahmen der genetischen Untersuchung eine Mutation nachweisen, kann diese zur Prognoseabschätzung herangezogen werden (Abb.4). Rezidive nach Beendigung der Komplementinhibitortherapie scheinen häufiger bei Patienten mit identifizierbarer Mutation sowie bei Patienten mit höheren Spiegeln des terminalen Komplementkomplexes aufzutreten [31]. Unter Berücksichtigung des identifizierten genetischen Hintergrunds, der Familienanamnese, der Erkrankungsmanifestation, des Schweregrades der gehabten und ggf. verbleibenden Nierenfunktionseinschränkung und ähnlicher Kriterien sollte in jedem Einzelfall individuell über eine mögliche Beendigung der Komplementinhibitortherapie entschieden werden. Rezidive nach Beendigung der Komplementinhibitortherapie treten bei bis zu 30 % der Patienten, häufig in den ersten Monaten nach Beendigung der Therapie, auf [32]. Jedes Rezidiv kann zum Tod oder zum irreversiblen Verlust der Nierenfunktion oder eines Nierentransplantats führen [1, 32]. Gerade in den ersten Monaten nach Therapiebeendigung ist daher eine engmaschige Verlaufskontrolle angezeigt.
Eine aHUS-Manifestation (hämatologisch oder organbezogen) bei Patienten mit chronischer Dialysepflichtigkeit ist sehr selten, sodass bei chronischer Dialysepflichtigkeit die Komplementinhibitortherapie im Regelfall nicht fortgeführt, sondern erst im Falle einer Nierentransplantation wieder aufgenommen wird [1, 34].
Merke
Die Beendigung der Komplementinhibition ist eine individuelle Einzelfallentscheidung.
Infektionsrisiko
Die Anwendung von C5-Inhibitoren geht mit einem erhöhten Risiko für Infektionen mit bekapselten Erregern einher [35]. Daher ist insbesondere eine Impfung gegen Meningokokken mindestens 2Wochen vor Beginn der Komplementinhibitortherapie durchzuführen [36]. Sollte dies nicht möglich sein, muss bis 2Wochen nach der Impfung eine Antibiotikaprophylaxe
Antibiotikaprophylaxe
durchgeführt werden. Da das Impfansprechen bei aHUS-Patienten häufig unzureichend ist, sollte ggf. sogar eine Dauerantibiose
Dauerantibiose
zur Risikominimierung angedacht werden [37, 38]. Zudem ist eine regelmäßige Schulung des Patienten zur Bewusstseinsschärfung hinsichtlich möglicher schwerer Infektionen und deren Anzeichen erforderlich.
Cave
Bei Patienten unter Komplementinhibitortherapie besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit bekapselten Erregern, insbesondere Meningokokken.
Typisches hämolytisches-urämisches Syndrom (STEC-HUS)
Dem typischen HUS liegt eine Infektion mit Shiga-Toxin-produzierenden Bakterien, zumeist Escherichia coli, zugrunde. Die Inzidenz des STEC-HUS zeigt Abhängigkeit von der jeweiligen Region und Landwirtschaftsdichte. Durch die Toxinfreisetzung kommt es zu einer Endothelschädigung und einer direkten Aktivierung des Komplementsystems bzw. einer Beeinflussung der Regulation. Dies manifestiert sich ebenfalls als komplementvermittelte systemische TMA [39, 40]. Systemische TMA-Schäden bei STEC-HUS sind histologisch nicht von denen bei aHUS zu unterscheiden. Die Diagnose des STEC-HUS muss anhand des Vorhandenseins von Shiga-Toxin in einer Stuhlprobe
Stuhlprobe
gestellt werden.
In der Behandlung des STEC-HUS ist eine symptomatische Therapie im Sinne einer Blutdruckeinstellung, einer Elektrolytkontrolle und ggf. einer Nierenersatztherapie zumeist ausreichend. Die Antibiotikagabe wird aufgrund der Möglichkeit einer vermehrten Toxinausschüttung kontrovers diskutiert. Eine Komplementinhibitortherapie wird in Einzelfällen eingesetzt, ohne dass hierzu systematische Studien in Hinblick auf Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen [41]. Hier werden die Ergebnisse zweier doppelblinder, placebokontrollierter Studien bei Kindern erwartet (NCT02205541 und ISRCTN89553116).
Die Prognose des STEC-HUS ist in der Regel gut, bei etwa 30 % der Patienten verbleibt jedoch eine Nierenfunktionseinschränkung unterschiedlichen Ausmaßes, zudem besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines persistierenden Bluthochdrucks [42].
Wichtig
Die Diagnose des STEC-HUS erfolgt aufgrund eines Nachweises von Shiga-Toxin im Stuhl.
Weitere Ursachen
Wie in Tab.1 dargestellt, kann sich eine ganze Reihe unterschiedlicher Erkrankungen in einer TMA manifestieren. Hierzu zählen neben viralen und bakteriellen Infektionen auch Mutationen
Mutationen
, etwa im DGKE-Gen, oder eine schwere Cobalamindefizienz
Cobalamindefizienz
[43, 44]. Bei vielen sekundären TMA-Formen sowie beim aHUS mit eindeutig identifizierbarem Trigger, wie beispielsweise einer Schwangerschaft, handelt es sich um Zustände, bei denen die Komplementkaskade aufgrund einer heftigen exogenen Aktivierung ausgelöst und möglicherweise nicht zeitgerecht gegenreguliert wird [25]. Nicht immer ist eine Abgrenzung zwischen einer sekundären TMA und dem Vorliegen eines aHUS eindeutig möglich. So konnten genetische Untersuchungen bei Patienten mit maligner Hypertonie komplementassoziierte Mutationen nachweisen [45], sodass auch bei sekundärer TMA ein genetisches Screening erwogen werden sollte.
Merke
Die Klassifikation einer TMA ist eine Herausforderung und nicht immer eindeutig.
Differenzialdiagnostische Abwägungen
In der klinischen Akutsituation wird bei Patienten mit Erstmanifestation einer TMA vor Ausschluss einer ADAMTS13-Defizienz in der Regel ein Plasmaaustausch
Plasmaaustausch
eingeleitet. Die ADAMTS13-Diagnostik muss unbedingt vor der ersten Plasmaintervention asserviert werden. In den meisten Kliniken erfolgt ein Fremdversand, sodass häufig mit einem Zeitraum von 2 bis 4Tagen bis zum Erhalt eines Ergebnisses zu rechnen ist. Zur Abwägung bezüglich einer zusätzlichen Medikation mit Caplacizumab hat sich der Plasmic-Score (Infobox1) als hilfreich erwiesen [46]. Bei einem Punktwert unter 6 ist das Vorliegen einer TTP unwahrscheinlich; in unserem Haus wird daher bei einer solchen Konstellation auf die Gabe von Caplacizumab verzichtet.
Fallbeispiel (Fortsetzung)
Bei dem im Fallbeispiel beschriebenen Patienten konnte bei Vorstellung in der Klinik eine TMA diagnostiziert werden (mikroangiopathische hämolytische Anämie, Organbeteiligung, Coombs-Test negativ). Bei weiter rückläufigen hämatologischen Parametern wurde nach Abnahme weiterer Diagnostik ein Plasmaaustausch begonnen. Auf eine Caplacizumabgabe wurde bei einem Plasmic-Score von 5Punkten verzichtet. Die ADAMTS13-Diagnostik ergab eine leicht verminderte Aktivität von 43 % bei fehlendem Antikörpernachweis, sodass eine TTP ausgeschlossen werden konnte. Aufgrund des hochgradigen Verdachts auf ein aHUS wurde bereits am 3. Tag nach Vorstellung eine Komplementinhibitortherapie eingeleitet. Hierunter stabilisierten sich die hämatologischen Parameter. Bei progredienter Überwässerung und ausgeprägter Hypertonie musste bei zunächst persistierendem Nierenversagen eine Hämodialysetherapie eingeleitet werden. Unter fortgeführter Komplementinhibitortherapie erholte sich die Nierenfunktion jedoch zunehmend, sodass der Patient nach 2Wochen als nicht dialysepflichtig entlassen werden konnte. Im Rahmen der ersten ambulanten Vorstellung wurde eine genetische Diagnostik veranlasst; hier konnte eine Mutation im KomplementfaktorH (CFH-Mutation) nachgewiesen werden. Unter fortgeführter Komplementinhibitortherapie hatte der Patient 9Monate nach dem initialen Ereignis ein stabiles Serumkreatinin von 1,4 mg/dl.
Infobox1Plasmic-Score. Für jeden der beschriebenen Parameter wird 1Punkt vergeben. Bei einem Score von 6 bis 7Punkten liegt der positive prädiktive Wert für das Vorliegen einer TTP bei 72 %, der negative prädiktive Wert bei 98 % (Sensitivität: 90 %, Spezifität: 92 %)
Thrombozytenzahl < 30 × 109 per l
Hämolyse (indirektes Bilirubin > 2 mg/dl, unkorrigierte Retikulozyten > 2,5 % oder Haptoglobin unterhalb der Nachweisgrenze)
Keine aktive Tumorerkrankung im letzten Jahr
Keine solide Organ- oder Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte
MCV („mean cell volume“) < 90fl
INR (International Normalized Ratio) < 1,5
Serumkreatinin < 2,0 mg/dl
Fazit für die Praxis
Die Diagnose einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) wird bei Vorliegen einer Coombs-negativen hämolytischen Anämie (Nachweis von Fragmentozyten im Blut, LDH[Laktatdehydrogenase]-Erhöhung, Haptoglobin erniedrigt) und Thrombozytopenie in Kombination mit Dysfunktion mindestens eines Organs gestellt.
Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) wird durch eine schwere Defizienz der ADAMTS13(„a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“)-Aktivität verursacht. Eine ADAMTS13-Aktivität < 5–10 % ist pathognomonisch für die Erkrankung.
Bei der Therapie der TTP kommen Plasmaaustausch, Caplacizumab und Immunsuppressiva zum Einsatz
Das klassische hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) wird durch eine direkte Endothelschädigung und Komplementaktivierung durch Shiga-Toxin bei Infektionen hervorgerufen.
Beim atypischen HUS (aHUS) liegt eine komplementvermittelte TMA vor.
Die Komplementinhibitortherapie ist die Standardtherapie des aHUS.
CME-Fragebogen
Welches Therapiekonzept hat in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verbesserung der Prognose des atypischen hämolytisch-urämischen Syndroms geführt?
Komplementinhibition (Eculizumab/Ravulizumab)
B‑Zell-Therapie (Rituximab)
Plasmapherese
Lebertransplantation
RAAS(Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)-Blockade
Bei einem 56-jährigen Patienten mit ausgeprägter Thrombozytopenie (5/nl) und neurologischer Symptomatik ergibt sich der Verdacht auf eine thrombotische Mikroangiopathie. Welche weitere Diagnostik sollte so schnell wie möglich zur Klärung der Pathogenese erfolgen?
Durchführung einer Nierenbiopsie zur Sicherung der Diagnose
Bestimmung der ADAMTS13(„a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13“)-Aktivität
Abnahme einer Stuhlprobe zur virologischen Untersuchung auf Noroviren
Bestimmung von Procalcitonin
Eine Angio-CT (Computertomographie) der Lunge zum Ausschluss einer Lungenembolie
Bei einer 32-jährigen Patientin wird eine thrombotische Mikroangiopathie vermutet. Welcher Befund würde am ehesten für eine alternative Diagnose sprechen?
Positiver Schwangerschaftstest
Vermindertes Haptoglobin
Positiver Coombs-Test
Erythrozyturie
Fragmentozyten im Blut
Bei einem 20-jährigen Mann wird eine thrombotische Mikroangiopathie diagnostiziert. Was könnte am ehesten als Ursache in Frage kommen?
Tuberöse Sklerose
Cobalamin-C-Defekte
Chronische Niereninsuffizienz
Vorhofflimmern
Norovirusinfektion
Bei wie viel Prozent der aHUS(atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)-Patienten kann aktuell eine Genmutation nachgewiesen werden?
0–10 %
10–30 %
30–50 %
50–70 %
70–90 %
Eine 45jährige Frau wird mit akutem Nierenversagen, Anämie und Thrombozytopenie in die Notaufnahme eingewiesen. Nach Anamnese sowie klinischer und laborchemischer Untersuchung bestätigt sich der Verdacht auf eine thrombotische Mikroangiopathie. Welche Maßnahme sollte initial eingeleitet werden?
Plasmaaustausch
Transfusion von Erythrozyten und Thrombozyten
Großzügige, parenterale Volumengabe und forcierte Diurese
Gabe von Von-Willebrand-Faktor-Konzentrat
Gabe von Eculizumab
Welcher Faktor gilt als typischer Komplement-verstärkender Trigger für eine TMA(thrombotische Mikroangiopathie)-Manifestation bei aHUS(atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom)-Patienten?
Röntgenkontrastmittel
RAAS(Renin-Angiotensin-Aldosteron-System)-Blockade
Transplantation
Intravasale Volumendepletion
Kalziumkanalblocker
Welchen Effekt hat Eculizumab bzw. Ravulizumab auf die proximale Funktion des Komplements?
Die Funktion ist stark vermindert.
Die Funktion ist moderat vermindert.
Die Funktion bleibt intakt.
Die Funktion ist moderat erhöht.
Die Funktion ist stark erhöht.
Welche an der Pathogenese orientierte Therapie führt bei erworbener thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura in Verbindung mit Plasmaaustausch zu einer schnelleren Normalisierung der Hämolyseparameter und des Blutbildes?
Infliximab
Eculizumab
Caplacizumab
Ravulizumab
Tocolizumab
Unter Therapie mit dem Komplementinhibitor Ravulizumab kommt es zu einem deutlich erhöhten Risiko für eine Infektion mit welchem der folgenden Erreger?
Neisseria meningitidis
Pseudomonas aeruginosa
Noroviren
Pneumocystis jerovecii
Escherichia coli
Einhaltung ethischer Richtlinien
Interessenkonflikt
Gemäß den Richtlinien des Springer Medizin Verlags werden Autoren und Wissenschaftliche Leitung im Rahmen der Manuskripterstellung und Manuskriptfreigabe aufgefordert, eine vollständige Erklärung zu ihren finanziellen und nichtfinanziellen Interessen abzugeben.
Autoren
A.Gäckler: A.Finanzielle Interessen: Tätigkeit als Referentin und Beraterin: Ablynx/Sanofi, Alexion.– B.Nichtfinanzielle Interessen: Oberärztin, Klinik für Nephrologie, Universitätsmedizin Essen | Mitgliedschaften: Deutsche Gesellschaft für Nephrologie, Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin, Deutsche Hochdruckliga. O.Witzke: A.Finanzielle Interessen: Forschungsgelder, Referentenhonorare oder Erstattung von Reisekosten: Amgen, Alexion, Astellas, Basilea, Biotest, Bristol-Myers Squibb, Correvio, Chiesi, Gilead, Hexal, Janssen, Dr.F.Köhler Chemie, MSD, Novartis, Roche, Pfizer, Sanofi, TEVA and UCB.– B.Nichtfinanzielle Interessen: Direktor der Klinik für Infektiologie, Uniklinikum Essen, Facharzt für Innere Medizin, Schwerpunkt Nephrologie, Zusatzweiterbildung Infektiologie und Intensivmedizin, Leiter der Task Force des Nationalen Forschungsnetzwerks der Medizinischen Fakultät Essen zu COVID‑19| Mitgliedschaften: DGfN, DTG, DGI (Vorstand), RWGIM und DGIM.
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Der Verlag
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Für diesen Beitrag wurden von den Autoren keine Studien an Menschen oder Tieren durchgeführt. Für die aufgeführten Studien gelten die jeweils dort angegebenen ethischen Richtlinien.
Literatur
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Articles from Der Nephrologe are provided here courtesy of Nature Publishing Group
